伊利诺伊州米尔顿市的小学一年级女教师凯伦·扬傍晚下班、买菜回家后，捶死了她的丈夫瑞克。兄弟俩赶到时，她已在牢房上吊自杀，身后的墙上写有血书。
不是恶魔与鬼魂，凯伦就突然发疯了。
陆续几天，有小镇居民突然发疯，然后被警员关入警局监狱。正在餐馆吃饭的兄弟俩，就遇到了老板娘的儿子比尔发疯。
警员从小青年比尔的女友那里了解到，比尔曾在夜里搭乘过一辆货车。根据这条线索，兄弟俩发现病人都曾进入过这辆车。
就在他们要往下调查时，一位名叫朱莉娅老妇人找到了警局。她声称是恶魔再次归来，但柜台执勤警员只认为她在胡言乱语。
迪恩和萨姆把她请到查案的一个办公座位上，玛利亚女士开始讲述那个故事。
1958年，玛利亚女士那时还是圣博纳文图尔修道院的一名年轻的修女。当时发生了一件性质非常恶劣的事情，玛丽·凯瑟琳修女杀了两个人，然后从钟楼跳下摔死。
在一天傍晚，来自宗教裁判所的神父亨利和修女乔茜带着手书、前来处理此事。院长修女同意，朱莉娅女士担任他们的向导。
乔茜认出玛丽修女卧室墙上刻的图案含义，他代表地狱骑士。下午十点后，双目漆黑的院长两人把她抓到了一处房屋内。
就要轮到她时，亨利和乔茜闯了进来。茱莉亚女士躲在暗处，观看了整件驱魔过程。附身在院长身上的恶魔进入了乔茜的体内，跟着亨利离开。茱莉亚女士不敢揭发阿比顿，羞愧地离开了修道院。
迪恩和萨姆可以肯定那头恶魔就是被托雷斯消灭的地狱骑士阿比顿，即便没有她的领导，其手下恶魔又开始作案。
人类灵魂拥有强大的能量，得到的恶魔或天使都能变得更加强大。那些发疯的人，都被恶魔抽走了洁净的灵魂。
兄弟俩前往那出木屋据点，杀死了藏在其中的恶魔。打开架子上的玻璃瓶，灵魂们回归各自的肉体，发疯的镇民恢复了清明。
加百列与巴塞洛缪水火不容，加百列躲在人间养老也不安生，巴塞洛缪一直派天使追杀他。加百列是退休了，但实力没下降。
犹他州内最近发生了流窜型的连环杀人案，迪恩和萨姆前去调查。
兄弟俩先后到达了贝克镇、古峰镇和西隆镇的工业区罪案现场，发现了墙上的特殊符号。卡西迪奥能确认，那是加百利所留。
加百利是巴塞洛缪的最信任的手下，如今追杀加百列，顺便收集下灵魂。加百列下一站要去的大镇，不是奥本，就是奥格登。
迪恩和萨姆与加百列在奥格登相遇，加百列在加百利的眼前表演了一出死亡戏码。完成任务的加百利，没管温彻斯特兄弟。
一名男吸血鬼袭击被关在警局监狱内的女囚犯亚历克斯，女警长乔迪·米尔森将其杀死后呼叫两位老朋友前来调查真相。
迪恩和萨姆发现亚历克斯不是吸血鬼，不了对方当场叫破了两人的身份。萨姆发现亚历克斯的脖颈上有层次不同的牙洞，但她察觉到后便用衣领遮掩。
萨姆刚想询问，被找到亚历克斯警方资料的乔迪打断。亚历克斯原名为安妮·琼斯，被祖父母养大。在06年，于卡诺什被诱拐。
兄弟俩判断，她与吸血鬼同居八年了。
安妮换上了吸血鬼哥尔摩斯综合症，把吸血鬼当成了家人。经过兄弟俩的语言诱导，安妮控诉乔迪杀了她的哥哥科迪。
乔迪决心把安妮从吸血鬼手中救出，把她带到了郊外森林中的木屋暂居。迪恩和萨姆根据车票，追踪到内布拉斯加州奥尼尔。
兄弟俩找了吸血鬼老巢，抓住了一个正在后院粉碎尸体男吸血鬼戴尔。
在审问中得知，戴尔也是被拐来的一员。女吸血鬼头领唯独不转化小女儿安妮，这让他很嫉妒。令他气愤的是安妮不赞同吸人血，还总捣乱。
他们把安妮当做诱饵，狩猎人类。兄弟俩接到乔迪的求助电话，处理了这头吸血鬼。赶回时，就看到晕倒在森林中的乔迪，万幸她只是受了些伤。
即便听到迪恩和萨姆的猜测，乔迪坚信安妮是被迫的。三人杀回吸血鬼老巢，安妮已被转化。寡不敌众，三人被抓。
原来，亚历克斯是女吸血鬼头领故去亲生女儿的名字。所以，她才会如此疼爱安妮。为了保护乔迪，安妮偷袭了“母亲”。
乔迪手刃有爱的吸血鬼毒妇，她决定独自陪伴安妮度过治疗期。