在一周之内，80号洲际高速公路沿途怪物们突然开始肆虐作案。
桑达斯基是伊利县的县治，位于美国俄亥俄州北部伊利湖畔。星光罐头厂的一名货车司机突然发疯，用锤子杀了他的家人。
萨姆和迪恩、以及鲍比，发现这名司机在加油站遇到了怪物之母。鲍比在罐头厂现场调查时，发现了老友猎人鲁弗斯。
夜深人静，四人在工厂外集合。探索中，遇到了格温和外公塞缪尔、以及许久不见的托雷斯·。迪恩对外公，情绪很激动。
有托雷斯在，单独行动必死定律没出发。格温出去找迪恩谈话，托雷斯跟在其身后。刚见到迪恩，托雷斯就用魔法锁链捆住了他。
黑色粘稠状液体从迪恩的左耳朵流了出，控制他行动的虫子想要逃跑。南明离火点燃，怪物灰飞烟灭。
在这次提前结束的狼人杀中，塞缪尔和鲁弗斯活了下来。没有“万物之母”夏娃的踪迹，几人不欢而散。
巴尔萨泽在电影院观看《泰坦尼克号》，守护天使刘鲁元和希腊神话中的命运三女神之阿特洛波斯亦在此处。
当巴尔萨泽离去时，两人拦住了他。
“两位美丽的女士有何贵干？”
刘鲁元看向一旁手捧命运之书的金发眼镜女，对方道：“你不能破坏命运的安排，一切都会混乱的。”
阿特洛玻斯是一位冷静且有主见的女神，公正且心思缜密。她的职责是检视过去的时间，处理改变的那部分。
巴尔萨泽依旧嬉皮笑脸地问道：“我想救，你们要怎么做？”
刘鲁元严肃道：“如果你这样做了，也许那两位就不会被萨姆和迪恩关在牢笼里。”
阿特洛波斯不仅对萨姆和迪恩两兄弟忍耐已久，对托雷斯也很不满。她去天堂想得到答案，遇到了刘鲁元。
命运对掌握大人物来说，是可以被掌握的。刘鲁元就属于这群人中的一位，两女交心过后达成一致。
卡西迪奥派巴尔萨泽回到过去，改变1912年泰坦尼克号沉海的结果。刘鲁元不同意卡西迪奥为了灵魂做出这种事，她亦是。
卡西迪奥出现在一旁，他撤回了命令。刘鲁元和阿特洛波斯因此次合作而成为了朋友，托雷斯做出的改变被允许了。
埃伦和乔天启后就退休了，重新经营酒吧旅馆。格温和塞缪尔来到隐藏的坎贝尔家族图书馆，查找如何杀死怪物之母。
凤凰的灰烬能烧毁“万物之母”。
托雷斯为萨姆和迪恩提供了凤凰灰烬，这东西王健有很多。当鲍比提出来源，托雷斯为三人展示了一下魔法行李箱。
种类繁多的神奇动物们让三人大开眼界，独角兽对迪恩如同对女孩一般亲近。出来后，托雷斯收起了魔法行李箱。
迪恩找来卡西迪奥，他确认灰烬有效。
为了以防万一，萨姆和迪恩还是回到了1861年3月5日的怀俄明州森赖斯小镇。
萨姆见到了萨穆埃尔·柯尔特，借到了柯尔特之枪。迪恩与伊莱亚斯·芬奇决斗，萨姆用柯尔特之枪杀了这个拥有凤凰血脉的好男人。但可惜的是，两人没能在有限的时间内收集到凤凰的灰烬。
就在大家以为事情就这样时，一个古老的包裹被送了过来。萨穆埃尔·柯尔特通过手机上的讯息，把凤凰灰烬邮寄过来了。
刘鲁元暂时不想回天堂，和阿特洛波斯一起行动。哪个女孩子能抵抗得了独角兽，刘鲁元与命运三女神成为了要好的朋友。
天使找不到“万物之母”，萨姆提议找一个友善的怪物做内应。几个小时后，卡西迪奥把丽诺尔带了回来，迪恩也造好了子弹。
善良的丽诺尔请求萨姆杀了自己，因为其吸了一名十六岁女孩的鲜血。卡西迪奥立即实现了她的愿望，几人闪现来到俄勒冈州格兰茨帕斯。
卡西迪奥的能力被封印了，幸好还有托雷斯。五人分成两队，一队去斯勒文医生的工作室，一队去其家中。
迪恩和卡西迪奥发现斯勒文医生失踪了，诊所的杂物间放着艾德·博莱斯的尸体。鲍比、托雷斯和萨姆，只见到一座空房子。
五人在艾德所住的公寓集合，看到了一屋子的艾德。运气好，还有一名幸存者。艾德的室友戴维·马歇尔，如今也变成了艾德。
没聊几句，戴维就故去。萨姆和迪恩得到了两个关键信息，八号街的酒吧和一个白衣女孩。迪恩猜测，白衣女孩就是夏娃。
撞开酒吧的大门，所见皆是由普通人变成的怪物尸体。治安官们也都变成了怪物，监牢中关着两名孩童——乔和莱恩。
夏娃正在研究制造新形态的怪物，吸血鬼同时也拥有死灵的手刀就是其中一种。新型怪物稳定，容易传染，且难以被发现。
迪恩和萨姆开车送两个孩子回家，卡西迪奥也从怪物的口中得知了夏娃的所在。迪恩分发子弹，托雷斯用备用子弹。
萨姆和迪恩闯入满是怪物食客的餐馆，夏娃打扮成服务员。夏娃不能忍受孩子们正被克劳利折磨致死，让其获得灵魂。
夏娃制造了可以躲过猎魔人眼睛的新怪物，她希望萨姆和迪恩能抓住克劳利。夏娃抓住了塞缪尔和格温，作为要挟。
迪恩事先喝下凤凰灰烬，激怒夏娃。当夏娃咬到迪恩，但却被迪恩体内的凤凰骨灰烧死。夏娃一死，怪物失控。
卡西迪奥肃清了餐馆，被救的男孩一家人都在房子中。鲍比和萨姆开始对卡西迪奥产生了怀疑，他是否为了得到灵魂而作乱。
格温和塞缪尔结伴离开，托雷斯也回家去了。迪恩表面相信卡西迪奥，独自开着车追踪克劳利。但直觉告诉他，卡斯有问题。
萨姆和鲍比审问恶魔，但一时片刻得不到答案。卡西迪奥为了保护温彻斯特兄弟，亦或是保护他自己，打算放弃克劳利。